Localisée en position stratégique sur un coteau entre Florence et Prato, la Villa Médicéenne de Poggio a Caiano fut commissionnée par Laurent le Magnifique et érigée sur les ruines d’un château médiéval ayant appartenu à Palla di Noferi Strozzi.

Entre 1470 et 1474, Laurent chargea Giuliano da Sangallo, son architecte favori, de concevoir une résidence de campagne seigneuriale selon les canons architecturaux formulés par Leon Battista Alberti.
À la mort de Laurent le Magnifique en 1492, sa construction n’était pas encore terminée, et de 1495 à 1513, fut marqué un temps d’arrêt, suite à l’exil des Médicis hors de Florence.
À cette date, le fils de Laurent, Jean, qui entre-temps avait été élu Pape sous le nom de Léon X, ordonna la reprise des travaux, qui s’achevèrent enfin en 1521.

Des décennies durant, les Médicis firent usage de la villa, décorée de fresques de Filippino Lippi, Pontormo, Andrea del Sarto et Alessandro Allori, en tant que résidence d’été. Y séjournaient aussi, avant leur arrivée à Florence, les nombreuses épouses étrangères des membres de la célèbre famille toscane; à Poggio a Caiano furent d’ailleurs célébrés d’importants mariages, en particulier celui de François Ier et Bianca Cappello.

Lorsque décéda Jean-Gaston de Médicis, la villa passa entre les mains des Habsbourg-Lorraine, qui continuèrent à s’en servir comme résidence d’été.

Au XIXème siècle et en particulier pendant la période de domination napoléonienne, la bâtisse subit une série de modifications, entreprises par Pasquale Poccianti, tandis que les intérieurs furent décorés de fresques par l’artiste-peintre de Prato Luigi Catani.

Au cours de la Deuxième Guerre Mondiale, la villa, dont les Savoie avaient fait donation à l’État italien en 1919, fut utilisée en guise d’entrepôt d’œuvres d’art et comme refuge pour la population lors des bombardements.