Gelegen in strategischer Position auf einer Anhöhe zwischen Florenz und Pistoia wurde die Medici-Villa von Poggio a Caiano in Auftrag von Lorenzo dem Prächtigen auf den Resten eines mittelalterlichen Kastells aus Besitz von Palla di Noferi Strozzi erbaut.

Zwischen 1470 und 1474 beauftragte Lorenzo seinen Lieblingsarchitekten Giuliano da Sangallo damit, eine herrschaftliche Landresidenz nach den von Leon Battista Alberti aufgestellen architektonischen Grundsätzen zu erbauen.
Zum Zeitpunkt des Todes von Lorenzo dem Prächtigen im Jahre 1492 waren die Arbeiten noch nicht beendet und zwischen 1495 und 1513 kamen sie zum Stillstand aufgrund der Verbannung der Medici aus Florenz.
Im Jahre 1513 wurden die Arbeiten nach Willen von Giovanni wiederaufgenommen - dem Sohn Lorenzo des Prächtigen, der in der Zwischenzeit unter dem Namen Leone X zum Papst ernannt worden war - um dann im Jahre 1521 beendet zu werden.

Die Villa, dekoriert mit Fresken von Filippino Lippi, del Pontormo, Andrea del Sarto und Alessandro Allori, wurde für mehrere Jahrzehnte als Sommersitz der Familie Medici genutzt. Hier wurden außerdem die zahlreichen ausländischen Bräute der Mitglieder der berühmten florentiner Familie aufgenommen, bevor sie Florenz erreichten; und ebenfalls in Poggio a Caianao wurden bedeutende Hochzeiten zelebriert, im besonderen die zwischen Francesco I und Bianca Cappello.

Mit dem Tode von Giangastone de’ Medici ging die Villa an die Habsburg-Lothringer über, die sie weiterhin als Sommerresidenz benutzten.

Im 19. Jahrhundert und insbesondere in der Zeit der Herrschaft Napoleons erlebte die Villa eine Vielzahl von Veränderungen, Werk von Pasquale Poccianti, während das Innere mit Fresken des pratesischen Malers Luigi Catani dekoriert wurde.

Während des 2. Weltkrieges wurde die Villa, die die Savoy dem Italienischen Staat übereignet hatten, als Lager für Kunstwerke und Zufluchtsstätte der Bevölkerung während der Bombenangriffe genutzt.